Ваш браузер устарел. Рекомендуем обновить его до последней версии.

Кишечная микробиота и применение пробиотиков с позиции доказательной медицины.


И.Н.Захарова*, Ю.А.Дмитриева
ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1


Результаты научных исследований, проведенных с помощью современных методик, во многом изменили существовавшие представления о составе и роли кишечной микробиоты для организма человека. Активное внедрение молекулярно-генетических технологий позволило идентифицировать более 1 тыс. видов микроорганизмов, населяющих ЖКТ. Процесс становления кишечной микробиоты начинается еще во внутриутробный период, продолжается в течение многих лет и зависит от таких факторов, как способ родоразрешения, характер вскармливания, место родов (на дому, в родильном доме), а также от проводимой антибактериальной терапии, условий проживания и т.д. Нарушение нормальной колони-
зации кишечника у детей может стать причиной возникновения ряда заболеваний, включая аллергические, функциональные нарушения ЖКТ, инфекционные диареи, воспалительные заболевания кишечника, метаболические нарушения и др. В качестве перспективного направления терапии данных состояний в настоящее время рассматривается применение таргетных пробиотиков с доказанной клинической эффективностью и безопасностью. Одним из наиболее изученных пробиотических штаммов, рекомендуемых к применению в педиатрии, является Lactobacillus reuteri DSM 17938.
Ключевые слова: микробиом человека, кишечная микробиота, колонизация кишечника, пробиотики, Lactobacillus reuteri, дети.
*zakharova-rmapo@yandex.ru
Для цитирования: Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Кишечная микробиота и применение пробиотиков с позиции доказательной медицины. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 4: 24–28. Данная статья опубликована в журнале CONSILIUM MEDICUM. Педиатрия 2016 | №4, 


 

История изучения кишечной микробиоты насчитывает более 300 лет. Еще в 1681 г. Антони ван Левенгук изобрел весьма примитивное приспособление, с помощью которого он обнаружил бактерии в фекалиях и выдвинул гипотезу о совместном существовании разных видов микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В 1850 г. Луи Пастер создал теорию о функциональной роли бактерий в процессе пищеварения, а Роберт Кох продолжил исследования в этом направлении и разработал методику разграничения болезнетворных и полезных микроорганизмов. Учение о роли симбионтной микрофлоры в организме человека связано с именем великого русского ученого, лауреата Нобелевской премии Ильи Ильича Мечникова, который в 1888 г. обосновал теорию о том, что в кишечнике человека обитает комплекс микро организмов, оказывающих на организм «аутоинтоксикационный эффект». Он полагал, что введение в ЖКТ «здравословных» бактерий способно стабилизировать действие кишечной микрофлоры и противодействовать интоксикации организма. Существенный вклад в изучение микрофлоры человека внес немецкий ученый Альфред Ниссле, который с 1912 г. активно занимался изучением бактерий. Им же в 1916 г. был впервые введен термин «дисбактериоз». «Второе дыхание» учение о кишечной микрофлоре получило уже в 1970-е годы, во многом благодаря работам советского ученого А.М.Уголева, который определил дисбактериоз кишечника как изменение качественного и количественного состава бактериальной флоры, возникающее под влиянием разных факторов: питания, изменения перистальтики кишечника, возраста, воспалительных процессов, лечения антибактериальными препаратами, стресса, тяжелых соматических заболеваний.
Результаты многочисленных современных исследований во многом изменили существовавшие до конца XX в. представления о кишечной микробиоте. В настоящее время термин «микрофлора» можно считать устаревшим, поскольку в буквальном смысле «флора» представляет собой растительный мир. Мир бактерий, грибов, вирусов, обитающих внутри и снаружи человека, называют микробиомом, а совокупность микроорганизмов, населяющих ЖКТ, – кишечной микробиотой.
Активное внедрение молекулярно-генетических технологий позволило получить новую информацию о составе и свойствах интестинальной микробиоты у людей разного возраста. С внедрением метода секвенирования ДНК (1999 г.), т.е. определения нуклеотидной последовательности генов 16S РНК, удалось установить, что методом культивирования возможно выявить лишь 7–10% микроорганизмов, живущих в ЖКТ.

Метод секвенирования ДНК позволил установить, что в ЖКТ живет более 1 тыс. видов микроорганизмов, 99% из них – это анаэробы, состав которых существенно отличается от того, который ранее представлялся по данным культуральных исследований [1].
С учетом состава кишечная микробиота может быть разделена на энтеротипы, каждый из которых включает разные виды микроорганизмов вне зависимости от места проживания, состояния здоровья или возраста. Исследователи объединили популяции бактерий в кластеры, названные согласно доминирующим в них родам. Bacteriodes являются доминирующими у людей с 1-м энтеротипом, Prevotella преобладает у людей со 2-м энтеротипом, а Ruminococcus – с 3-м. Позднее были выделены и другие энтеротипы. Энтеротип Bacteroides отличается активностью в отношении разложения углеводов, а также способствует выработке витаминов C, B2, B5 и H. Ruminococcus, наоборот, улучшают всасывание углеводов и повышают уровень сахара в крови. Они синтезируют фолиевую кислоту и витамин B1. Prevotella в процессе жизнедеятельности разрушают защитный слизистый покров, что, вероятно, предрасполагает к дефектам слизистой оболочки кишечника. Следовательно, наличие определенного энтеротипа позволяет прогнозировать особенности обмена веществ и предрасположенность к определенным заболеваниям [2]. C нарушенной микробиотой кишечника ассоциируется широкий спектр патологических состояний: инфекции, диарея, язвенная болезнь, рак желудка и толстой кишки, ожирение, мальабсорбция, сахарный диабет, пищевая аллергия, бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника, кишечные колики, синдром раздраженного кишечника и даже поведенческие нарушения. Это обусловлено тем, что нормальная микробиота кишечника участвует в разнообразных физиологических функциях организма: защитной, пищеварительной, детоксикационной и антиканцерогенной, синтетической, генетической, иммуногенной и метаболической [3].
Формирование микробиоты кишечника начинается во внутриутробном периоде и продолжается на протяжении многих лет постнатально. Результаты научных исследований позволили обнаружить микробные ДНК и клеточные структуры кишечных бактерий в плаценте и амниотической жидкости до начала родов в отсутствие разрыва плодных оболочек [4, 5]. Большую роль в формировании микробиоты кишечника плода играют питание, образ жизни матери, а также факт приема антибактериальных препаратов во время беременности. В процессе родов мать является первым источником колонизации ЖКТ ребенка, при этом естественный способ родоразрешения является одним из основополагающих факторов, влияющих на формирование микробиоты. В исследовании M.Grönlund и соавт. (1999 г.) была выявлена задержка колонизации кишечника Bifidobacteria и Bacteroides fragilis у детей, рожденных путем кесарева сечения, по сравнению с детьми, рожденными естественным путем. В возрасте 6 мес показательколонизации бактероидами у детей, рожденных оперативно, составил 36% по сравнению с 76% у младенцев, рожденных естественным путем (р=0,009). Наоборот, достоверно более высокий уровень колонизации Clostridium perfringens в возрасте 1 мес наблюдался среди детей, рожденных путем кесарева сечения [6].
В постнатальном периоде существенную роль в процессе колонизации кишечника ребенка играет характер вскармливания. Многочисленные исследования продемонстрировали, что грудное молоко обладает симбиотическими свойствами. В грудном молоке, согласно разным данным, содержится до 103–105 микроорганизмов, включая Bifidobacteria, Lactobacillus, Staphylococci, Streptococci, которые попадают в молочные железы путем бактериальной транслокации из кишечника матери [7, 8]. Благодаря пробиотическим свойствам женского молока, а также уникальному составу углеводной фракции, содержащей неперевариваемые олигосахариды, оказывающие пребиотическое действие, кишечная микробиота младенцев, находящихся с рождения на естественном вскармливании, характеризуется доминированием бифидобактерий.

В то же время у младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, отмечается большее разнообразие микрофлоры, в частности, за счет содержания энтеробактерий, Enterococcus и Bacteroides [9].
Наиболее выраженные изменения со стороны кишечной микрофлоры наблюдаются в течение первого полугодия жизни ребенка. Ввиду частого возникновения в этот возрастной период младенческих кишечных колик ученые стали проводить многочисленные клинические исследования с целью установления возможной взаимосвязи между особенностями состава микробиоты и частотой функциональных нарушений ЖКТ.
Младенческие кишечные колики, проявляющиеся эпизодами беспокойства и плача, являются одной из наиболее частых причин обращения к педиатру в первые месяцы жизни после рождения. Согласно проспективным европейским исследованиям, частота младенческих кишечных колик на первом году жизни составляет около 20% [10]. По данным российских ученых, у детей,
перенесших внутриутробную гипоксию, частота данного состояния может достигать 70–80% [11].
Первые исследования, посвященные изучению состава микрофлоры кишечника у младенцев, страдающих кишечными коликами, были проведены еще в конце XX в. В исследовании финских авторов, проведенном с использованием культурального метода в 1994 г., было продемонстрировано, что в кале младенцев с кишечными коликами, собранном в момент приступа, чаще высевались Clostridium difficile по сравнению со здоровыми детьми аналогичного возраста. Выявленные исходно различия исчезали спустя 3 мес. В то же время ученые установили различия в составе продуцируемых короткоцепочечных жирных кислот у младенцев, страдавших выраженными коликами, предположив, что особенности метаболической активности микрофлоры могут являться одним из патогенетических факторов развития приступов беспокойства [12].
Изменения в составе кишечной микрофлоры у младенцев с коликами были неоднократно подтверждены исследованиями F.Savino и соавт. [13, 14], показавшими превалирование анаэробных грамотрицательных бактерий наряду со снижением общего количества лактобактерий у обследуемых детей. Дополнительно авторами было продемонстрировано, что уменьшение содержания в фекалиях Lactobacillus spp. при младенческих кишечных коликах сопряжено с изменением соотношения их видов. Так, у страдающих коликами младенцев в составе кишечной микробиоты практически никогда не обнаруживались Lactobacillus acidophilus, в то время как Lactobacillus brevis высевались достаточно часто. Группой исследователей во главе с F.Savino было также установлено, что среди штаммов Escherichia coli, избыточно колонизирующих кишечник детей с коликами, часто превалируют штаммы, обладающие способностью к избыточному газообразованию [13, 14].
Четкие изменения в составе кишечной микрофлоры младенцев, страдающих функциональными нарушениями ЖКТ, были подтверждены с использованием и современных методов идентификации кишечной микрофлоры, включая метод секвенирования [15]. Выявленные особенности кишечной микробиоты у младенцев с коликами определили потенциальную возможность применения пробиотиков при данном состоянии. Наиболее многообещающим штаммом, продемонстрировавшим эффективность в терапии данного состояния, является Lactobacillus reuteri.
L. reuteri DSM 17938 является дочерним штаммом L. reuteri ATCC 55730. Последний был выделен в составе грудного молока перуанских женщин и является представителем нормальной микрофлоры желудка, двенадцатиперстной и подвздошной кишки [16, 17]. В ходе ряда исследований было установлено, что L. reuteri ATCC 55730 несет в себе плазмиды, определяющие резистентность штамма к некоторым антибактериальным препаратам, в частности тетрациклину и линкомицину, в связи с чем в дальнейшем штамм был заменен на L. reuteri DSM 17938 [18].
Среди механизмов действия L. reuteri DSM 17938, определяющих возможность применения данного штамма при различных заболеваниях, включая младенческие кишечные колики, необходимо отметить в первую очередь антагонистическое действие в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.
Известно, что L. reuteri способны продуцировать реутерин – вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также грибов, паразитов и дрожжей [19, 20]. Штамм L. reuteri способен оказывать иммуномодулирующее действие, в частности, регулировать продукцию фактора некроза опухоли a иммунными клетками под воздействием липополисахаридов клеточной стенки различных микроорганизмов [21]. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что штамм L. reuteri DSM 17938 способен уменьшать степень воспаления при некротизирующем энтероколите посредством ингибирования сигнального пути, опосредованного Toll подобными рецепторами 4-го типа, и уменьшения продукции цитокинов [22]. Дополнительно было показано, что L. reuteri способны подавлять уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкина-8, интерлейкина-1b, интерферона-g, фактора некроза опухоли a) в слизистой оболочке кишечника новорожденных крысят при индуцированном воспалении [23].
В 2007 г. итальянскими авторами проведено проспективное рандомизированное исследование с целью оценить эффективность пробиотика L. reuteri в сравнении с симетиконом в терапии младенческих колик [24]. В исследование были включены 90 младенцев в возрасте до 3 мес, которые были с помощью рандомизации распределены на 2 группы в зависимости от проводимой терапии (пробиотик или симетикон). Длительность терапии составила 28 дней. Динамическое наблюдение за младенцами продемонстрировало достоверное сокращение времени плача детей на фоне приема L. reuteri начиная с 1-й недели терапии.
В 2010 г. та же группа исследователей провела двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого помимо клинической эффективности штамма L. reuteri был исследован состав кишечной микробиоты на фоне применения пробиотика [25]. Основную группу составили 25 младенцев с коликами, находившихся на грудном вскармливании и получавших L. reuteri в дозе 108 КОЕ течение 3 нед. В группу контроля вошел 21 ребенок, получавший плацебо. Улучшение состояния, определяемое в рамках исследования как снижение длительности плача не менее чем вполовину от исходного уровня, достоверно чаще было зафиксировано в основной группе на 7, 14 и 21-й день наблюдения. С помощью метода флуоресцентной гибридизации было продемонстрировано, что в кале младенцев, получавших пробиотик, к концу исследования отмечалось достоверное увеличение количества лактобацилл (р=0,002) и снижение уровня E. coli (р=0,001). Дополнительно было отмечено, что L. reuteri хорошо переносились всеми детьми, включенными в исследования, достоверных отличий в массо-ростовых показателях, характере стула и частоте срыгиваний в группе исследования выявлено не было.
В 2013 г. Н.Szajewska и соавт. провели еще одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности пробиотического штамма L. reuteri в отношении младенческих колик [26]. Аналогично итальянским коллегам исследователи подтвердили достоверную клиническую эффективность пробиотика L. reuteri в уменьшении продолжительности плача уже к концу 1-й недели терапии по сравнению с плацебо.

Возможность применения пробиотического штамма L. reuteri DSM 17938 при других функциональных нарушениях ЖКТ у детей также явилась предметом нескольких исследований. В работу Р.Coccorullo и соавт. (2010 г.) были включены 44 ребенка с функциональным запором, которые были рандомизированно распределены на 2 группы в зависимости от получаемой терапии в течение 8 нед (L. reuteri или плацебо). Полученные авторами результаты продемонстрировали достоверное увеличение частоты дефекаций в группе детей, получавших пробиотик, начиная со 2-й недели терапии, при отсутствии достоверных различий в консистенции стула между группами пациентов [27].
В исследовании С.Romano и соавт. (2014 г.) исследовалась эффективность L. reuteri DSM 17938 в лечении функциональной абдоминальной боли. В работу были включены 60 детей с установленным в соответствие с Римскими критериями III диагнозом. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: получавшие пробиотик или плацебо в течение 4 нед – с последующим наблюдением в течение месяца в отсутствие терапии. Результаты продемонстрировали достоверное снижение интенсивности абдоминальной боли на 4 и 8-й неделях наблюдения при отсутствии различий в частоте возникновения абдоминального синдрома между группами [28].
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 2011 г., продемонстрировало, что, по сравнению с плацебо, применение L. reuteri DSM 17938 у искусственно вскармливаемых младенцев с гастроэзофагеальным рефлюксом
способно достоверно снизить среднее количество эпизодов регургитации в течение дня [29].
С учетом того, что исследования эффективности L. reuteri при различных функциональных нарушениях ЖКТ у детей, помимо младенческих колик, представлены в небольшом количестве и многие из них выполнены с методологическими ограничениями, эксперты
Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) сходятся во мнении о необходимости дальнейшего изучения данного вопроса для рекомендации рутинного использования данного штамма [30].
Одним из наиболее перспективных направлений применения пробиотиков в настоящее время являются профилактика и терапия острых гастроэнтеритов у детей. В этом аспекте существующие данные также свидетельствуют о достоверной клинической эффективности штамма L. reuteri. В двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 2012 г., проведенное итальянскими учеными, были включены 74 ребенка с острым гастроэнтеритом в возрасте от 6 мес до 3 лет.
Дети были рандомизированно распределены на 2 группы в зависимости от получаемой терапии (L. reuteri DSM 17938 или плацебо), проводимой в течение 7 дней. Результаты исследования продемонстрировали достоверное сокращение длительности диареи в
группе пробиотика по сравнению с плацебо (3,3±2,1 и 2,1±1,7 дня соответственно; p<0,03) наряду с уменьшением риска сохранения водянистой диареи на 2 и 3-й день, а также снижением риска рецидива заболевания (42 и 15% соответственно; p<0,03) [31].
В 2014 г. группой исследователей под руководством I.Vandenplas было проведено еще одно рандомизированное исследование, включившее 127 детей с острым гастроэнтеритом в возрасте от 3 мес до 5 лет. Группа детей, вошедших в исследование, получала L. reuteri в течение недели. Полученные результаты также продемонстрировали достоверное сокращение продолжительности диареи и повышение вероятности выздоровления на 3-и сутки терапии. Дополнительно исследователи показали, что прием L. reuteri способствовал достоверному сокращению сроков госпитализации пациентов (4,3±1,3 и 5,5±1,8 дня соответственно; p<0,001) [32]. Результаты данных исследований были систематизированы в метаанализе [33], который в дальнейшем послужил основанием для включения штамма L. reuteri в качестве эффективного дополнения к оральной регидратации в терапии детей с острыми
гастроэнтеритами в соответствии с официальными рекомендациями ESPGHAN [34].
Превентивный эффект назначения штамма L. reuteri в отношении развития инфекционной диареи был изучен мексиканскими авторами. Р.Gutierrez-Castrellon и соавт. (2014 г.) провели двойное слепое рандомизированное исследование, в которое вошли 336 здоровых
детей в возрасте 6–36 мес, находившихся в центрах дневного пребывания. В рамках исследования основная группа детей получала L. reuteri, контрольная – плацебо. Полученные результаты продемонстрировали, что назначение L. reuteri приводило к достоверному
уменьшению общего количества эпизодов диареи и их продолжительности, а также снижению количества дней с диареей в пересчете на 1 ребенка более чем на 60% в группе исследования по сравнению с контролем (р=0,03). При этом достоверный превентивный эффект
сохранялся и после окончания приема пробиотика в течение последующих 3 мес. Наряду с диарейными заболеваниями штамм L. reuteri продемонстрировал эффективность в отношении профилактики респираторных инфекций у детей, достоверно снижая общую частоту, длительность лихорадочного периода и необходимость использования антибактериальных препаратов при оценке на 3 и 6-й месяц наблюдения [35]. Следует отметить, что во всех представленных исследованиях не было зафиксировано каких-либо побочных эффектов на фоне применения L. reuteri. В работах, где была проведена сравнительная оценка массо-ростовых показателей детей на фоне терапии пробиотиком, не было отмечено различий между группами исследования и контроля. В соответствии с имеющимися доказательствами безопасности в 2011 г. штамму L. reuteri DSM 17938 был присвоен статус GRAS – Generally Regarded as Safe.

Литература/References
1. Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 59–65.
2. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473: 174–80.
3. Shreiner AB, Kao JY, Young VB The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol 2015; 31 (1): 69–75.
4. Jimenez E, Fernandez L, Marin ML et al. Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section. Curr Microbiol 2005; 51: 270–4.
5. Satokari R, Gronroos T, Laitinen K et al. Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the human placenta. Lett Appl Microbiol 2009; 48: 8–12.
6. Grönlund MM, Lehtonen OP, Eerola E et al. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after Caesarean section delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 19–25.
7. Gueimonde M, Laitinen K, Salminen S et al. Breast-milk: a source of bifidobacteria for infant gut development and maturation? Neonatology 2007; 92: 64–6.
8. Jost T, Lacroix C, Braegger C et al. Assessment of bacterial diversity in breastmilk using culture-dependent and culture independent approaches. Br J Nutr 2013; 110: 1253–62.
9. Roger LC, Costabile A, Holland DT et al. Examination of faecal Bifidobacterium populations in breast- and formula-fed infants during the first 18 months of life. Microbiology 2010; 156: 3329–41.
10. Iacono G, Merolla R, D'Amico D et al. Gastrointestinal symptoms in infancy: a populationbased prospective study. Dig Liver Dis 2005; 37 (6): 432–8.
11. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Яцык Г.В. и др. Младенческие кишечные колики: лечить или не лечить? М.: РМАПО, 2013. / Zakharova I.N., Borovik T.E., Iatsyk G.V. i dr. Mladencheskie kishechnye koliki: lechit' ili ne lechit'? M.: RMAPO, 2013. [in Russian]
12. Lehtonen L, Korvenranta H, Eerola J. Intestinal microflora in colicky and noncolicky infants: bacterial cultures and gas-liquid chromatography. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19 (3): 310–4.
13. Savino F, Cordisco L, Tarasco V et al. Molecular identification of coliform bacteria from colicky breastfed infants. Acta Paediatr 2009; 98 (10): 1582–8.
14. Savino F, Ceratto S. Advances in Infantile colic and the use of Probiotics. Funct Food Rev 2012; 4 (4): 152–7.
15. Rhoads JM, Fatheree NY, Norori J et al. Altered fecal microflora and increased fecal calprotectin in infants with colic. J Pediatr 2009; 155 (6): 823–8.
16. Reuter G. The Lactobacillus and Bifidobacterium microflora of the human intestine: composition and succession. Curr Issues Intest Microbiol 2001; 2: 43–53.

17. Valeur N, Engel P, Carbajal N et al. Colonization and immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol 2004; 70 (2): 1176–81.
18. Rosander A, Connolly E, Roos S. Removal of antibiotic resistance gene-carrying plasmids from Lactobacillus reuteri ATCC 55730 and characterization of the resulting daughter strain, L. reuteri DSM 17938. Appl Environ Microbiol 2008; 74 (19): 6032–40.
19. Axelson LT, Chung TC, Dobrogosz WJ, Lindgren SE. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by Lactobacillus reuteri. Microb Ecol Health Dis 1989; 2: 131–6.
20. Chung TC, Axelsson L, Lindgren SE, Dobrogosz WJ. In vitro studies on reuterin synthesis by Lactobacillus reuteri. Microb Ecol Health Dis 1989; 2: 137–44.
21. Jones SE, Versalovic J. Probiotic Lactobacillus reuteri biofilms produce antimicrobial and anti-inflammatory factors. BMC Microbiol 2009; 11 (9): 35. DOI: 10.1186/1471-2180-9-3.
22. Liu Y, Fatheree NY, Mangalat N, Rhoads JM. Lactobacillus reuteri strains reduce incidence and severity of experimental necrotizing enterocolitis via modulation of TLR4 and NF-kB signaling in the intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 302 (6): G608–G617.
23. Liu Y, Fatheree NY, Mangalat N, Rhoads JM. Human-derived probiotic Lactobacillus reuteri strains differentially reduce intestinal inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010; 299 (5): G1087–G1096.
24. Savino F, Pelle E, Palumeri E. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics 2007; 119: e124–30.
25. Savino F, Cordisco L, Tarasco V et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2010; 126 (3): e526–33.
26. Szajewska H, Gyrczuk E, Horvath A Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the management of infantile colic in breastfed infants: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. J Pediatr 2013; 162 (2): 257–62.
27. Coccorullo P, Strisciuglio C, Martinelli M et al. Lactobacillus reuteri (DSM 17938) in infants with functional chronic constipation: a double-blind, randomized, placebocontrolled study. J Pediatr 2010; 157 (4): 598–602.
28. Romano C, Ferrau V, Cavataio F et al. Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). J Paediatr Child Health 2014; 50 (10): E68–71.
29. Indrio F, Riezzo G, Raimondi F et al. Lactobacillus reuteri accelerates gastric emptying and improves regurgitation in infants. Eur J Clin Investig 2011; 41 (4): 417–22.
30. Urbańska M., Szajewska H. The efficacy of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infants and children: a review of the current evidence. Eur J Pediatr 2014; 173 (10): 1327–37.
31. Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta S et al. Randomised clinical trial: Lactobacillus reuteri DSM 17938 vs. placebo in children with acute diarrhea – a double-blind study. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36 (4): 363–9.
32. Dinleyici EC, PROBAGE Study Group. Vandenplas Y. Lactobacillus reuteri DSM 17938 effectively reduces the duration of acute diarrhoea in hospitalised children. Acta Paediatr 2014; 103 (7): e300–5.
33. Szajewska H, Urbańska M, Chmielewska A et al. Meta-analysis: Lactobacillus reuteri strain DSM 17938 (and the original strain ATCC 55730) for treating acute gastroenteritis in children. Benef Microbes 2014; 5 (3): 285–93.
34. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I et al. Use of Probiotics for Management of Acute Gastroenteritis: A Position Paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 58 (4): 531–9.
35. Gutierrez- Castrellon P, Lopez- Velazquez G, Diaz- Garcia L et al. Diarrhea in preschool children and Lactobacillus reuteri: a randomized controlled trial. Pediatrics 2014; 133: e904.

Сведения об авторах:
Захарова Ирина Николаевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ, глав. педиатр ЦФО России,
почетный проф. ФГАУ НЦЗД. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru
Дмитриева Юлия Андреевна – канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО